Die Transkriptionsfaktoren Snail1 und Snail2 unterdrücken den Vitamin-D-Rezeptor während des Fortschreitens von Darmkrebs.
Der Vitamin-D-Rezeptor (VDR) vermittelt die Antitumorwirkung des aktiven Vitamin-D-Metaboliten 1α,25-Dihydroxyvitamin D3 (Calciferol).
Die Autoren beschreiben, wie mit zunehmender Entwicklung von Darmkrebs die VDR-Expression abnimmt, was bedeutet, dass die Menge des vorhandenen VDR sinkt. Dies kann möglicherweise zu einer Unempfindlichkeit gegenüber Calciferol 1,25(OH)₂D₃ führen.
Es gibt bereits Beschreibungen verschiedener Mechanismen, die erklären, warum unterschiedliche Krebsarten Resistenzen gegen 1,25(OH)₂D₃ entwickeln, doch keiner konnte bisher den Verlust der VDR-Expression erklären. Die Autoren dieser Studie konnten zeigen, dass die in Tumoren häufig überexprimierten Transkriptionsfaktoren Snail1 und Snail2 die VDR-Expression hemmen und somit die Wirkung von Calciferol (1,25(OH)₂D₃) in kolorektalen Krebszellen blockieren. Sie wirken zudem als Induktoren der epithelial-mesenchymalen Transition (EMT), die ebenfalls die Krebsentwicklung beeinflusst. Snail1 und Snail2 üben einen additiven repressiven Effekt auf den VDR-Genpromotor aus. Diese Effekte sind spezifisch für die Snail-Familie, da andere Transkriptionsfaktoren, die als EMT-Induktoren wirken, die VDR-Expression in kolorektalen Krebszellen nicht hemmen. Die Autoren zeigten außerdem, dass die RNA-Expression von SNAIL1 und SNAIL2 in menschlichen kolorektalen Tumoren erhöht ist, während die Genexpression des Vitamin-D-Rezeptors (VDR) umgekehrt reduziert ist. Sie vermuten, dass hohe SNAIL1- und SNAIL2-Spiegel bei kolorektalem Karzinom zu einer Herunterregulierung des VDR und einer Unempfindlichkeit gegenüber 1,25(OH)₂D₃ führen. Die Autoren schließen daraus, dass eine Vitamin-D3-Therapie bei fortgeschrittenem kolorektalem Karzinom mit Überexpression von SNAIL1 und SNAIL2 möglicherweise nicht angezeigt ist.
Die Autoren beschreiben keine sogenannten Vitamin-D-Rezeptor-Aktivatoren, die die Wirkung von Vitamin D3 durch eine verstärkte Genrepression des VDR verbessern könnten. Ein solcher VDR-Aktivator ist Curcumin. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Vitamin D3 über den VDR wirkt. Darmkrebs kann zu einer verminderten VDR-Expression führen und dadurch die Wirkung von Vitamin D3 auf die Tumorentwicklung einschränken. VDR-Aktivatoren könnten in diesem Zusammenhang möglicherweise die Wirkung von Vitamin D3 verbessern. [1]